La mutazione phe508del CFTR causa la fibrosi cistica limitando la quantità di proteina CFTR ( cystic fibrosis transmembrane conductance regulator ), che raggiunge la superficie delle cellule epiteliali.

È stato testato il trattamento di combinazione con Lumacaftor, un correttore CFTR che aumenta il passaggio di phe508del CFTR alla superficie cellulare, e Ivacaftor, un potenziatore CFTR che migliora il trasporto di cloruro sulla superficie cellulare.

Uno studio di fase 2 ha reclutato pazienti provenienti da 24 Centri per la fibrosi cistica in 5 Paesi. I criteri di ammissibilità erano: diagnosi confermata di fibrosi cistica, età di 18 anni o superiore e FEV1 del 40% o superiore a quanto previsto.
Sono state esaminate 3 coorti.

La coorte 1 ha incluso i pazienti omozigoti phe508del CFTR assegnati in modo random a Lumacaftor 200 mg una volta al giorno per 14 giorni, seguiti dalla aggiunta di Ivacaftor 150 mg o 250 mg ogni 12 ore per 7 giorni, o 21 giorni di placebo.
Le coorti 2 e 3 hanno incluso pazienti omozigoti ed eterozigoti phe508del CFTR, randomizzati a 56 giorni di Lumacaftor ( coorte 2: 200 mg, 400 mg o 600 mg una volta al giorno; coorte 3: 400 mg ogni 12 ore ) con Ivacaftor 250 mg ogni 12 ore aggiunto dopo 28 giorni o 56 giorni di placebo.

Gli esiti primari per tutte le coorti erano variazione nella concentrazione di cloruro nel sudore durante il periodo di trattamento di combinazione nella popolazione intention-to-treat e la sicurezza ( misurazioni di laboratorio ed eventi avversi ).

La coorte 1 era costituita da 64 partecipanti, mentre le coorti 2 e 3 combinate comprendevano 96 pazienti omozigoti phe508del CFTR e 28 eterozigoti composti.

Il trattamento con Lumacaftor 200 mg una volta al giorno e Ivacaftor 250 mg ogni 12 ore ha diminuito la concentrazione di cloruro nel sudore in media di 9.1 mmol/l ( P minore di 0.001 ) durante il periodo di trattamento di combinazione nella coorte 1.

Nelle coorti 2 e 3, la concentrazione media di cloruro nel sudore non è diminuita in modo significativo durante il trattamento di combinazione in qualsiasi gruppo.

La frequenza e la natura degli eventi avversi sono state più o meno le stesse nei gruppi di trattamento e nel gruppo placebo durante il periodo di trattamento di combinazione; gli eventi più comunemente riportati sono stati di natura respiratoria.
12 partecipanti su 97 hanno avvertito senso di costrizione toracica o dispnea durante il trattamento con il solo Lumacaftor.

In analisi secondarie pre-pianificate, una significativa diminuzione della concentrazione di cloruro nel sudore si è verificata nei gruppi di trattamento tra il giorno 1 e il giorno 56 ( gruppo Lumacaftor 400 mg una volta al giorno -9.1 mmol/l, P minore di 0.001; gruppo Lumacaftor 600 mg una volta al giorno -8.9 mmol/l, P minore di 0.001; gruppo Lumacaftor 400 mg ogni 12 ore -10.3 mmol/l, P=0.002 ).
Questi cambiamenti sono risultati significativamente maggiori rispetto alla variazione nel gruppo placebo.

Nella coorte 2, Lumacaftor 600 mg una volta al giorno ha migliorato significativamente la FEV1 dal giorno 1 al giorno 56 ( differenza rispetto al gruppo placebo: +5.6 punti percentuali, P=0.013 ), principalmente durante il periodo di combinazione.

Nella coorte 3, FEV1 non è cambiata significativamente in tutto il periodo di studio rispetto al placebo ( differenza +4.2 punti percentuali, P=0.132 ), ma è cambiata durante il periodo di combinazione ( differenza +7.7 punti percentuali, P=0.003 ).

I pazienti eterozigoti phe508del CFTR non hanno presentato un significativo miglioramento di FEV1.

Dallo studio è emerso che la combinazione di Lumacaftor e Ivacaftor ( Orkambi ) migliora FEV1 nei pazienti con fibrosi cistica che sono omozigoti per phe508del CFTR, con un modesto effetto sulla concentrazione di cloruro nel sudore.
Questi risultati supportano ulteriori studi in questo ambito. ( Xagena )

Boyle MP et al, Lancet 2014;2:527-538

Xagena_Medicina_2014